Препараты ретиноиды – что такое системные и местные, препараты наружного применения для кожи лица, список противопоказаний при беременности и побочные эффекты

АО «Ретиноиды» — фармацевтическое научно-производственное предприятие

30.12.2019

С Новым 2020 годом!

Уважаемые партнеры, коллеги, друзья! От всего сердца поздравляем Вас с Новым 2020 годом! Желаем счастья, любви, сил и вдохновения для новых свершений. Пусть удача сопутствует Вам в делах. Здоровья Вам и Вашим близким!

подробнее

19.12.2019

В.И. Ноздрину объявлена благодарность

12 декабря 2019 года директор «Орловской областной научной универсальной публичной библиотеки им. А.И. Бунина» Л.И. Бородина вручила благодарственное письмо В.И. Ноздрину за поддержку конкурсов, организованных Библиотекой.

подробнее

28.11.2019

Публикация в журнале «Вестник»

В третьем номере научно-практического журнала «Вестник последипломного медицинского образования» за 2019 год в разделе «Дерматовенерология» опубликована статья «Содержание свободного ретинола в крови у пациентов г. Москвы», авторы: И. С. Мамедов, В. В. Юрасов, Н. В. Лифанцева, К. В. Ноздрин, К. С. Гузев, В. И. Ноздрин.

подробнее

18.10.2019

Рецензия на учебное пособие

Рецензируемое пособие, безусловно, будет востребовано студентами и аспирантами медицинских вузов и факультетов при изучении ими дисциплины «Гистология, эмбриология, цитология».

подробнее

03.10.2019

Благодарность сотруднику

Администрация БПОУ ОО «Орловский базовый медицинский колледж» выразила глубокую благодарность В.И. Ноздрину за оказанную помощь, позволившую улучшить материально-техническое обеспечение учебного процесса.

подробнее

19.09.2019

Новая статья в научно-производственном журнале

Вышла в свет статья «Изучение некоторых параметров фармакокинетики фенола, входящего в состав пасты с антисептиком-стимулятором Дорогова 3 фракции». Статья опубликована в научно-производственном журнале «Разработка и регистрация лекарственных средств».

подробнее

29.08.2019

Новая публикация в журнале «Вестник»

Во втором номере научно-практического журнала «Вестник последипломного медицинского образования» за 2019 год в разделе «Дерматовенерология» опубликована статья «Сравнительное исследование акарицидного влияния препарата Д-18 на клещей Demodex canis и Demodex folliculorum in vitro», авторы: К.Н. Пустовая, Г.А. Пьявченко, В.И. Ноздрин.

подробнее

01.07.2019

Вышла в свет книга «Успешная дерматологическая практика»

В издательстве «ГЭОТАР-Медиа» вышла книга «Успешная дерматологическая практика» авторов А.В. Карповой, В.П. Дудоладова, Е.В. Макаровой. Идея этой книги возникла в процессе общения авторов, работающих в разных сферах профессиональной деятельности – медицине и маркетинге.

подробнее

Местные ретиноиды (ретиноевые мази) в дерматологии

Топические ретиноиды (ретиноевые мази местного применения) — относительно новые средства для лечения многих дерматологических заболеваний, способные положительно действовать против многих кератозов и воспалительных дерматозов. Использование топических ретиноидов практичнее, чем системных (внутренних) ретиноидов с токсикологической точки зрения.

Несмотря на обычно большую клиническую эффективность системных препаратов, их применение сопряжено с появлением достаточно серьезных побочных реакций, такими как тератогенез, внутричерепная гипертензия, гепатотоксичность, повышение уровня триглицеридов в крови, депрессия, алопеция, симптомы нарушений опорно-двигательного аппарата и измененное ночное зрение (Nurse Practitioner’s Prescribing Reference [NPPR], 2003).

При применении топических ретиноидов (ретиноевых мазей) риски токсичности и побочных эффектов сводится к минимуму, при этом эти средства остаются по-прежнему эффективными на ограниченных участках (Verschoore, Bouclier, Czernielewski, & Hensby, 1993).

Цель этой статьи заключается в изучении дерматологической практики относительно применения топических ретиноидов («ретиноевых мазей»). Топические ретиноиды обладают множеством преимуществ, решая одновременно несколько дерматологических проблем. Осведомленность пациента важна при терапии ретиноидами для обеспечения благоприятного результата (Baumann, 2003) — о рисках, преимуществах, ожиданиях.

Ретин-А — наиболее известный во всем мире топический препарат на основе третиноина

На рынке топические ретиноиды представлены третиноином (транс-ретиноевой кислотой), изотретиноином (13-цис-ретиноевой кислотой) и синтетическими аналогами ретиноидов, причем среди препаратов российского производства преобладает изотретиноин, а европейских — третиноин.

Принципиальной разницы между этими веществами нет, однако сравнительные испытания топических препаратов третиноина и изотретиноина, проведенные в Китае, убедительно доказывают несколько большую эффективность изотретиноина по сравнению с транс-третиноином. Однако, эта разница не столь существенна и вероятно не имеет клинической значимости. Наиболее известные препараты на зарубежном рынке: Retin-A (Ретин-А, третиноин), Obagi Tretinoin, Stieva-A (третиноин), Differine (Дифферин, адапален), Tazarotene (тазаротен), Isotrex (изотретиноин), Isotrexin (Изотрексин, изотретиноин), Retasol (изотретиноин) и многие другие; среди российских препаратов наиболее известна ретиноевая мазь (изотретиноин 0.01%).

Ретин-А micro содержит третиноин в виде особых микросфер, предотвращающих разрушение вещества под действием света и других факторов

Свойства топических ретиноидов

Топические ретиноиды (например, третиноин, или ретиноевая мазь) и аналоги ретиноидов (например, адапален [Дифферин] и Tazarotene) помогают вылечить гиперкератоз и продемонстрировали значительный противовоспалительный эффект в коже.

Ретиноиды являются сильнодействующими средствами, которые могут нормализовать патологический рост и дифференцировку кератиноцитов (American Academy of Dermatology [AAD], 2003).

Ретиноиды также демонстрируют ингибирование различных иммунных факторов, в том числе факторов активности лейкоцитов, высвобождение провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, факторов экспрессии и толл-подобных рецепторов, участвующих в иммуномодуляции (Wolf, 2002). Эти различные механизмы участвуют в развитии многих дерматозов.

Топические ретиноиды, ретиноевая мазь имеют способность косвенно снижать риск развития резистентности к антибиотикам, регулируя и поддержанивая ремиссию воспалительных и невоспалительные поражения кожи (Rizova, Pagnoni, Stoudemayer, Poncet, & Kligman, 2001). транс-Ретинол является родительской формой витамина А, содержится в безрецептурных препараты и косметике, которые не могут считаться лекарственным средством.

Ретиноиды и их аналоги выражают свою деятельность взаимодействуя с ядерными рецепторами (рецепторы RARs [рецепторы ретиноевой кислоты] или RXRs [ретиноевые X рецепторы]) на клетках и активирующих генов, которые содержат редкие (элементы реагирования ретиноевой кислоты) или RXRE (ретиноевой элементов Х ответ) в их промоутеров (Мишель, Jombard, и Démarchez, 1998). Кроме того, они могут регулировать экспрессию генов путем ингибирования активности других факторов транскрипции, таких как АР-1. Комплекс транскрипции AP-1 регулирует экспрессию подгруппы генов, которые экспрессируются рано в ответ на внеклеточные митогенные стимулы или стресс. Была выдвинута гипотеза о том, что АР-1 может играть существенную роль в воспалении и иммунном ответе (Мишель и др., 1998).

Следует иметь ввиду что витамин А (all-trans-retinol) — значительно более слабая форма all-транс-ретиноевой кислоты, также известной как третиноин. Ретинол может быть легко найден в современном обилии безрецептурных косметических средств, которые никак нельзя относить к лекарственным средствам. Первым на рынке косметических средств, содержащих витамин А, был Avon в 1984 году (Prystowsky, 2001).

Сегодняшние маркетинговые стратегии часто направлены на визуальное омолаживание кожи, подчеркивая способность косметики с витамином А смягчить морщины, укреплять кожу и противодействовать фотостарению. Косметические продукты не регулируется (Leyden, 2003). Предполагаемые преимущества некоторых безрецептурных препаратов могут быть вызваны окислением ретинола с образованием третиноина, с последующим поглощением клетками кожи (Prystowsky, 2001). Трудно, однако, определить фактическое количество активного агента в этих продуктах. Многие из сегодняшних косметических продуктов содержат биологически неактивные формы ретиноидов (Baumann, 2003).

Третиноин эндогенно образуется в коже из ретинола в базальных кератиноцитах. И третиноин и ретинол, таким образом, являются естественными ретиноидами. Человеческое тело имеет все механизмы, необходимые для усвоения этих форм ретиноидов соответствующим образом (Prystowsky, 2001). Метаболизм же синтетических ретиноидов несколько непредсказуем из-за значительных структурных различий адапалена и тазаротена, которые не встречаются в природе в качестве ретиноидов (Prystowsky, 2001).

Ретиноиды тормозят комедогенез, что приводит к снижению количества микрокомедонов, являющихся предшественником воспалительных и невоспалительных угрей (Leyden, 2001). Ретиноевая кислота (третиноин), ретиноевая мазь изменяет процесс ороговения рогового слоя и аномальную десквамацию (выведение) кератиноцитов, благодаря чему был опорой для лечения акне в течение более чем 30 лет (Verschoore и др., 1993).

Топические ретиноиды, ретиноевая мазь уменьшают гиперкератоз и улучшают проникновение вспомогательных компонентов топических агентов (Berson, 1999). На протяжении более 25 лет препараты с третиноином для местного применения были изучены для других условий и целей. Модуляция эпидермальной дифференцировки ретиноидами привело к их использованию против предраковых поражений кожи, таких как старческий кератоз (Verschoore и др., 1993).

Синтетические ретиноиды

Дифферин содержит адапален, синтетический ретиноид-аналог

Адапален (на рынке известен как Дифферин) считается ретиноидом второго поколения и первым в роде синтетических ретиноидов. Он обладает ретиноид-подобными свойствами, являясь синтетическим производным нафтойной кислоты. Он способен урегулировать ненормальную десквамацию клеток эпителия, регулирует клеточную дифференцировку и обладает противовоспалительными свойствами (Leyden, 2001). Адапален обладает уникальными фармакологическими свойствами, которые характеризуются избирательностью для рецепторов ретиноевой кислоты RAR-β / γ, и высокую активность в отношении клеточной дифференцировки. Эта селективность может способствовать улучшению толерантности к ретиноидам (Мишель и др., 1998).

Тазаротен (Tazorac ®) является фармакологически неактивным до метаболического превращения в активную форму препарата (Wolverton, 2001). Это пролекарство быстро гидролизуется в тканях в активный метаболит тазаротеновую кислоту. RAR-γ ядерные рецепторы является преобладающим видом рецепторов присутствующих в эпидермисе и именно к ним тазаротеновая кислота имеет наивысшее сродство. Кроме того, тазаротеновая кислота имеет способность связываться с RAR-α, но не RXR рецепторами. Тазаротеновая кислота модулирует экспрессию ретиноид-реагирующих генов, в том числе тех, которые регулируют клеточную пролиферацию, дифференцировку клеток и воспаление, благодаря сродству к различным типам RAR-рецепторов. Tazarotene регулирует путем уменьшения аномальной экспрессии кератиноцитов, уменьшения рецепторов эпидермального фактора роста и гиперпролиферативных кератинов (Prystowsky, 2001).

Применение

Ввиду уникального механизма действия, топические ретиноиды, ретиноевая мазь часто прописывают в дерматологии для уменьшения видимых признаков естественного старения кожи и профилактики фотостарения. В ходе недавнего исследования оценки использования ретиноидов по непрямому назначению в лечении дерматологических заболеваний пришли к выводу, что в настоящее время в рамках стандарта медицинской помощи ретиноиды часто используются не по прямому назначению (Sugarman, Fleischer, & Feldman, 2002). Тем не менее, прописывающие ретиноиды врачи, а так же фармацевты для использования не по прямому назначению должны иметь полное представление о целесообразности такого использования (Keltz, 2003) (см таблицу 2 ).

Акне

Причина угрей является многофакторной и часто требует применения нескольких препаратов для получения оптимальных результатов. Клиницисты должны рассмотреть вопрос об использовании топических ретионидов, ретиноевая мазь для контроля первой линии лечения акне (Wolf, 2002). Ретиноиды изменяют процесс ороговения рогового слоя и нормализуют процесс десквамации кератиноцитов (Verschoore и др., 1993).

Лечение акне ретиноидами может быть неприятно в начале. Обострение акне часто происходит в первые 2-4 недели терапии и сопровождается раздражением кожи. К счастью, к концу 2-го месяца практически всегда наблюдается значительное улучшение акне (Prystowsky 2001) и ремиссия раздражения. Для усиления соблюдения правил применения ретиноидов пациент должен быть в курсе этих ожидаемых побочных эффектов.

У пациентов с акне кожное сало наполняется липидами, способствующими воспалению, создавая превосходное питательную среду для бактерий (Millikan, 1999).

Оптимальная терапия воспалительных акне включает в себя использование топических ретиноидов или ретиноид-аналогов в сочетании с оральным или местным применением антибиотиков (Millikan, 2003). Обострение акне может вспыхнуть в начальной фазе терапии ретиноидами, в таком случае может быть рекомендован прием антибиотика в течение первых нескольких месяцев лечения.

Такая стратегия сочетает в себе скорость разрешения акне и поддержания ремиссии от воспалительных и невоспалительные поражений с минимальным воздействием антибиотиков (Rizova и др., 2001). Регресс папл и пустул обычно отмечается уже в первую неделю после начала терапии адапаленом (Rizova др., 2001).

Перекись бензоила — бактерицидное средство, которое используется в терапии акне в течение более 30 лет. Этот препарат часто вызывает раздражение, сухость кожи, а иногда вызывает аллергическую реакцию. Уменьшение побочных эффектов сухости кожи и снижение чувствительности к ретиноидами может быть достигнуто путем использования перекиси бензоила утром, а ретиноид применять лишь перед сном. Перекись бензоила может противодействовать третиноину, если используются одновременно (за счет окислительного разрушения последнего).

Однако например препарат «Третиноин гель микросферы» (от Retina Micro ®) 0,1%, предлагает значительную защиту от деградации третиноина под действием света и даже в присутствии сильного окислителя, такого как перекись бензоила (Nyirady, Lucas, Yusuf, Mignone, & Wisniewski, 2002). Адапален демонстрирует изначальную химическую стабильность в присутствии пероксида бензоила. Такое сочетание может быть использовано одновременно без потери эффективности (Берсон, 1999).

Сообщалось, что тазаротен имеет большую комедолитическую активность по сравнению с другими доступными топическими ретиноидами (Guenther, 2002). Двойное слепое рандомизированное исследование было проведено для сравнивения применяемого один раз в день Тазаротен 0,1% с один раз в день «Третиноин микросферы 0,1% гель». Тазаротен показал большую эффективность, относительно лучшую переносимость и был экономически более эффективен, чем «Третиноин 0,1% микросферы гель» (Leyden и др., 2002).

Рандомизированное исследование оценивало актуальность Тазаротена относительно ежедневного использования адапалена. Выводы: схема применения тазаротена через день демонстрирует большую эффективность и предполагает, что эта частота может быть оптимальной для тех пациентов, у которых толерантность к этим препаратам ниже средней (оптимальной) (Лейден, Лоу, Kakita, & Draelos, 2001).

Недавнее многостороннее сравнение, основанное на практике применения, Тазаротен 0,1% крем и Адапален 0,1% крем для лечения акне лица (AAD, 2003) показывает, что Тазаротен может превосходить Адапален в плане снижения количества комедонов. У 77% пациентов, применявших Тазаротен достигается, по меньшей мере 50% улучшение обширных акне, по сравнению с соответствующими 55% для адапалена, где достигалось 50% улучшение. Следует однако иметь ввиду что акне является многофакторным заболеванием и довольно трудно оценить 50-100 пациентов с теми же проявлениями (Peck, 2003).

12-недельное двойное слепое исследование было проведено с целью сравнительной оценки эффективности и безопасности «Третиноин микросферы 0,1% геля» и «Адапален 0,1% геля» в лечении акне. Оба препарата показали одинаковую эффективность в разрешении акне, однако третиноин способствует более быстрому снижению количества комедонов, по сравнению с адапаленом (Nyirady др., 2001).

Таким образом адапален и третиноин имеют сходную эффективность для лечения акне, однако адапален более химически стабилен, менее фоточувствителен и более липофилен, что позволяет ему проникать в фолликулы быстрее (Prystowsky, 2001). Хотя третиноин, тазаротен и адапален продемонстрировали одинаково высокую эффективность в лечении акне, адапален показал наибольшую переносимость (Wolf, 2002). При применении Адапалена ниже риск возникновения эритемы, межклеточного отека и гиперплазии эпидермиса по сравнению с третиноином (Prystowsky, 2001). Возможно, это способствует большей эффективности Третиноина и Тазаротена для лечения фотоповреждений кожи, по сравнению с адапаленом.

Фотостарение (старение кожи)

Видимые признаки старения кожи, такие как снижение гладкости, прогрессирование морщин, гиперпигментация, шероховатости и отсутствие тонуса в значительной степени являются долгосрочными проявлениями УФ-облучения, поэтому часто называются «фотостарением» кожи (Вайнштейн и др., 1991). Третиноин, ретиноевая мазь рекомендуется для редукции фотоповреждений. Первый доклад документированного использования третиноина против фотостарения кожи был опубликован в 1986 году. Эта ориентировочная публикация была задумана доктором Альбертом Клингманом и его коллегами, отметив что пациентки средних лет с акне неохотно прекращали терапию третиноином, так как связывали с его применением улучшения тонких линий и общего внешнего вида кожи (Klingman, Grove, Hirose, & Leyden, 1986). Уменьшение складок и морщин кожи и сглаживание шероховатостей действительно наблюдается при длительном применении третиноина. Доктор Элис Олсен и соавторы (Olsen и др., 1997) обнаружили, что уменьшение частоты применения «третиноин 0,05% крем» с одного раза в день до 3 раз в неделю ведет, а в некоторых случаях, возможно, еще более усиливает сокращение фотоповреждения. Они также отметили, что полное прекращение терапии третиноином в течение 6 месяцев привело к некоторому уменьшению полезных эффектов, что наблюдалось через 48 недель после окончания лечения.

Третиноин, ретиноевая мазь защищает кожу от повреждений UVA и UVB лучами (Francz, Conrad, & Biesalski, 1998). Третиноин снижает риск потерь коллагена и стимулирует формирование нового коллагена в папиллярной дерме (сосочковый слой), подвергшейся воздействию солнца (Griffiths, 2001). В многоцентровом исследовании выяснилось что пациенты, применявшие топический третиноин, были более информированны о негативных последствиях воздействия солнца и были более мотивированы использовать солнцезащитные кремы и избегать солнца, как дополнительного фактора повреждения кожи (Weinstein и др., 1991).

По сравнению с поверхностным химическим пилингом, препараты на основе ретиноидов местного применения, ретиноевая мазь, как известно, обеспечивают аналогичные и, возможно, более высокие результаты. Однако для поддержания эффективности необходимо бессрочное использование (Baumann, 2003). В настоящее время, третиноин часто используется до и после шлифовки кожи и в качестве вспомогательного средства при других косметических процедурах для поддержания и увеличения результатов. Для приготовления кожи третиноин часто применяется за 4-6 недель до химического пилинга. Кроме того, предоперационное лечение третиноином помогает оценить соблюдение пациентом режима и оценить, как кожа пациента будет восстанавливаться в послеоперационном периоде (Alster, 2003).

12-месячное многоцентровое рандомизированное исследование для оценки эффективности и безопасности 0,1% Тазаротен крем для лечения фотостарения показало значительное сокращение выраженных признаков фотостарения. Клинически это выражалось соответствующим сокращением тонкой складок, пестрой гиперпигментации, лентиго, эластоза, уменьшением размера пор, неравномерной депигментации, тактильных шероховатостей, грубых складок. Дополнительная эффективность может быть достижима при длительном лечении, однако эффект не стабилизировался после 12 месяцев терапии. Уровнень тазоротеновой кислоты в плазме крови оставался ниже, чем при приеме ретиноидов внутрь, а системное накопление препарата не было видно (Филлипс и др., 2002).

Goldfarb (2000) оценил адапален (Differin ®) для лечения фотоповреждения (фотоассоциирвоанный кератоз и лентиго). Он пришел к выводу, что адапален хорошо переносился и может быть использован как препарат второго уровня терапии для пациентов, у которых нет улучшений при стандартной терапии.

Хотя, как правило, раздражение вызванное ретиноидами носит временный характер, оно может привести к несоблюдения режима применения.

Теперь 0,02% препараты третиноина стали доступны. На 52 неделе клинических испытаний пришли к выводу, что 0,02% третиноин крем безопасен и эффективен для лечения фотоповреждений. Наиболее очевидным результатом в этом испытании является уменьшение тонких складок. Результаты сохранялись долгосрочным использованием. Прекращение терапии, однако, показали постепенные, благотворное потери эффекта. Легкое раздражение кожи было общим, тем не менее, как правило, хорошо переносится (Nyirady, Lehmann, & Nordin, 2003).

Псориатические поражения (псориаз)

Ключевые патологические факторы псориаза — эпидермальная гиперпролиферации и паракератоз (Verschoore и др., 1993). Тазаротен был разработан в качестве лекарственного средства как антипсориатический препарат, дающий видимые терапевтические результаты — минимизацию масштаба распространения и толщину налета (Prystowsky, 2001). При псориазе тазаротен нормализует дифференцировку кератиноцитов, изменяет гиперпролиферацию в сторону уменьшения и имеет более сильное противовоспалительное действие по сравнению с другими топическими ретиноиды (Гюнтер, 2002). Для усиления соблюдения пациентом режимаа лечения, чтобы добиться оптимальных результатов и облегчить кожное раздражение, в качестве дополнительной терапии могут назначаться топические глюкокортикостероиды. Было отмечено повышение эффективности при сочетании ретиноидов с аналогами витамина D3 (Dovonex ®). Сочетание кальципотриола и тазаротена сравнима по эффективности с клобетазолом. Использование этой комбинации может свести к минимуму долгосрочные негативные последствия использования топических стероидов (Feldman & Hu, 2003). Тазаротен часто используется в качестве дополнительной терапии для лечения псориаза (Guenther, 2002).

Фотодерматозы, кератоз, лентиго

Топические ретиноиды, ретиноевая мазь часто используются не по прямому назначению для лечения актинического кератоза (АК), называющегося также солнечным, или старческим кератозом и относимого к так называемым предраковым состояниям, и актинического лентиго (веснушки) в связи с возможностью контролируемого уменьшения синтеза меланина, благодаря его антипролиферативному действию, antipromoter-эффект (tumor promotion — механизм первичного выживания опухоли), и способствование дифференцировке (Goldfarb, 2000).

Хотя фактическое число солнечных лентиго не может измениться при применении адапалена, количественное улучшение пигментации и значительное снижение цветности происходит (Goldfarb, 2000). Топический третиноин уменьшает количество АК на лице примерно на 50% при использовании в качестве монотерапии в течение минимум 6 месяцев (Prystowsky, 2001).

Топический третиноин, ретиноевая мазь эффективно лечит фотоповреждения. Исследования на людях показали, что третиноин не канцерогенен и может предотвратить образование очагов УФ-индуцированных поражений (Baumann, 2003). Ввиду способности топического третиноина, ретиноевая мазь нормализовать дифференциацию диспластического эпителия в АК, его можно использовать для химиопрофилактики у пациентов с высоким риском базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи (Prystowsky, 2001). Ретиноиды представляют собой альтернативу для пациентов со значительным фотостарением, которые не имеют никаких возражений против использования по непрямому назначению, находящихся в зоне риска по АК, и тех кто ищет мягкой терапии (Goldfarb, 2000).

Предрак и рак

Для люди с пересаженной кожей последствия повреждения солнцем еще более опасны. В течение 5 лет иммуносупрессии, 40% реципиентов сталкивались с предраковыми опухолями кожи, такими как АК и болезнь Боуэна, а также плоскоклеточными (SCC) и базальноклеточными карциномами (Stockfleth, Ulrich, Meyer, & Christophers, 2002). Раннее профилактическое лечение может остановить развитие инвазивного плоскоклеточного рака (Euvrard, 2000). Топические ретиноиды, ретиноевая мазь также могут обеспечить более благоприятную альтернативу криотерапии и другим деструктивным методам лечения у лиц с множественным поражением (Stockfleth и др., 2002).

Химиопрофилактическое лечение ретиноидами было изучено у больных с карциномой ротоглотки. Механизм действия витамина А модулирует рост и дифференцировку клеток, тогда как дефицит витамина А повышает восприимчивость к канцерогенеза. Побочные эффекты местного применения были минимальными. Отмечено, что подавление оральной лейкоплакии связано непосредственно с применением ретиноевой кислоты. Лечение может быть оправдано у пациентов с рецидивирующими и стойкими поражениями, которые в противном случае могут прогрессировать (Gorsky & Epstein, 2002).

Розацеа

Розацеа зачастую многофакторный мультифазное воспалительное заболевание кожи, при котором хроническое истирание и покраснение кожи связано с постоянным расширением кровеносных сосудов (телеангиоэктазия). Несмотря на то что не существует никакого известного способа излечения розацеа, это заболевание может контролироваться с помощью медикаментов (Bergfeld, 1999). Розацеа часто невосприимчивы к методам лечения первой линии.

В сравнительном исследовании в отношении эффективности местного третиноина и низких доз изотретиноина, ретиноевая мазь в лечении розацеа показано, что низкие дозы орального изотретиноина и третиноин в форме крема, ретиноевая мазь актуальны в лечении тяжелых или устойчивых розацеа (Ertl, Levine, & Klingman, 1994). Системные препараты не лишены риска. Если это возможно, то риск системных побочных эффектов должны быть сведены к минимуму.

Последние клинические исследования показывают, что топический третиноин, ретиноевая мазь минимизирует проявления папуло-пустулезных розацеа в продолжительности относительно короткого лечения (Bergfeld, 1999).

Применение топических ретиноидов для лечения розацеа часто оспаривается, учитывая соответствующеее увеличения покраснения, жжения и шелушения кожи. Это раздражение, однако, носит как правило временный характер. Согласно недавнему обзору литературы, в дополнение к традиционным средствам устранения триггеров розацеа вместе с локальным и пероральным применением антибиотиков, текущая эффективная методика лечения теперь включает в себя как местную, так и оральную ретиноидную терапию, местное применение витамина С и косметическую хирургию (Cohen & Tiemstra, 2002).

Против папиллом, кондилом и бородавок

Инфекции, связанные с вирусом папилломы человека (ВПЧ), широко распространены и вызывают множество доброкачественных поражений коже и слизистых оболочек (Fitzpatrick и соавт., 1997). Топическая ретиноевая кислота показала умеренные, благоприятные результаты лечения подошвенной и плоской бородавок (Verschoore, 1993). Топический третиноин, ретиноевая мазь часто полезен при лечении бородавок лица. Замечено, что лечение бородавки лица третиноином менее раздражающе и более эффективно по сравнению с имиквимодом (Aldara ®).

Увеличение пролиферации эпидермиса и формирование нового коллагена способствуют визуальному улучшению гипертрофических рубцов, келоидных рубцов и рубцов от угревой сыпи (Verschoore, 1993). В открытом многоцентровом проспективном исследовании топический третиноин, ретиноевая мазь 0,1% значительно улучшал внешний вид вызванных беременностью растяжек (Rangel, Arias, Garcia, & Lopez-Padilla, 2001). Стрии связанные с ожирением или эндокринными расстройствами также могут разрешиться при использовании топических ретиноидов, ретиноевая мазь.

Плоский лишай

Плоский лишай (LP) является острым или хроническим воспалительным дерматозом с участием кожи и/или слизистых оболочек. Топическая ретиноевая кислота (третиноин), ретиноевая мазь является эффективной терапией кожного красного плоского лишая и может способствовать предотвращению рецидива (Verschoore, 1993). Это, скорее всего, связано с увеличением эпидермальной пролиферации и коллаген-формирующей активности топических ретиноидов. Обоснованием для использования Тазаротена в терапии орального красного плоского лишая (OLP) является нормализующее действие на рост и дифференцировку кератиноцитов и на воспаление (Petruzzi и др., 2002).

По сравнению с контролем, топический тазаротен показал значительное снижение поражений и преходящих побочных эффектов (жжение и вкусовые нарушения). Топический тазаротена может стать ценным терапевтическим средством при лечении гиперкератоза ассоциированного с оральным красным плоским лишаем (Petruzzi и др., 2002).

Мелазма

Мелазма является приобретённой светлой или темно-коричневого цвета гиперпигментацией и быстро развивается. Она ограничена открытыми солнцу участками кожи, чаще всего встречается на лице.

Генетическая предрасположенность, солнечная УФ-радиация, гормоны и ряд препаратов являются факторами патогенеза меланодермии.

Лечение состоит защиты от солнца, 4% гидрохинона крем два раза в день и дополнительно — третиноин 0,05%–0,1% крем перед сном. Загар строго противопоказан, так как это может привести к потере результатов местной терапии.

Третиноин, ретиноевая мазь достаточно хорошо переносится и повышает эффективность гидрохинона (Pathak, Fitzpatrick, и Kraus, 1986). Пациенты с кожной меланодермией не реагируют на гидрохинон и третиноин. Наилучшие результаты терапии получены в тех, которые страдают от эпидермальной или смешанной мелазмы (Pathak и др., 1986). Лампа Вуда позволяет различать мелазму у людей с I по IV типа кожи, подчеркивает эпидермальную меланодермия и другие не-дермальные виды меланодермии. Это не имеет никакого значения в коже фототипов V и VI (McMichael, 2003).

Болезнь Дарье (фолликулярный дискератоз)

Болезнь Дарье является редким, неизлечимым генодерматозом, затрагивающим примерно 1 из 55000 человек (English, 2000). Это заболевание, как правило, сопровождается уродующими, симметричными, генерализованными зудящими кожными высыпаниями в себорейного областях, которые могут быть зловонными, что практически всегда негативно сказывается на качестве жизни этих людей. Ретиноиды (оральные и топические) являются эффективными для лечения болезни Дарье; однако, механизм действия до сих пор остается неизвестен (English, 2000). Оральные ретиноиды являются наиболее эффективным методом лечения, но связаны с неприятными побочными эффектами (Cooper & Бурже, 2003 г.). Тематические исследования сообщили благоприятный успех при использовании Tazarotene геля и адапалена против этого заболевания (English, 2000).

Раны

Предварительная обработка кожи препаратами с транс-ретиноевой кислотой (третиноин), ретиноевая мазь могут повысить заживление ран. Гистологически это выражается в уплотнении рогового слоя эпидермиса, устранении эпидермального акантоза с коррекцией атипии, увеличение мелких сосудов и повышенной насыщенности клетками верхней части дермы. Третиноин значительно ускоряет заживление ран при фотоповреждениях кожи (Popp, Klingman, & Stoudemayer, 1995). Предварительная обработка кожи средством с третиноином может быть полезна для сокращения времени восстановления кожи после электроэпиляции (Anthony, Miller, & Dinehart, 1991). Предварительное местное применение транс-ретиноевой кислоты (третиноина) также устраняло нарушение заживления ран у генетически диабетических мышей (Kitano, Yoshimura, Uchida, Sato, & Harii, 2001).

Занятости актуальных ретиноиды в заживлении ран процветает. Ретиноевой кислоты, ретиноевая мазь изменяет ингибирующее действие глюкокортикоидов на заживление ран и ускоряет образование грануляционной ткани здоровой. Предварительное третиноин до повреждения эпидермиса, таких как химический пилинг и дермабразия, ускоряет заживление ран. Краткое контакт третиноин терапия роман модальность для лечения хронических язв и стимуляции образования грануляционной ткани (Paquette, Badiavas, и фаланги, 2001). Сравнение третиноин (ретиноевая мазь), адапален и коллагеназы в качестве экспериментальной модели заживления ран к выводу, что третиноин и адапален вклад в процесс заживления ран в результате к усилению производства коллагена, ангиогенез, формирование грануляционной ткани (Basak др., 2002).

Гранулированный паракератоз

Гранулированный паракератоз это редкий приобретенный дерматоз кожи, характеризующийся ороговевающими папулами, расположенными в потовых зонах. Недавний доклад показал быстрое разрешение таких повреждений в подмышечной впадине в результате местного применения средств, содержащих третиноин (Brown & Heilman, 2002).

Это состояние возникает из-за первичного формирования экстра-скелетной костной ткани в коже. Местное применение третиноина, ретиноевая мазь уменьшает количество папул на лице. Время развития реакции варьируется от нескольких недель до 6 месяцев.

Третиноин крем можно рассматривать в лечении множественной милиарной кожной остеомы (osteoma cutis) лица, особенно при работе с малыми и поверхностными изменениями (Cohen, Chetov, Cagnano, NAIMER, и Варди, 2001).

Ретиноиды от прыщей: таблетки, мази, кремы

Многие люди в мире — и это касается не только женщин, но и мужчин — страдают от угревой сыпи. У одних она не сильно выражена, а у других может быть поражено не только все лицо, но и спина, шея и грудь. Те, кто не сталкивался с подобной проблемой, даже представить не могут, насколько бывает сложно избавиться от угревой сыпи. Кому-то прекрасно поможет очищающий лосьон, а кто-то вынужден подбирать комплексное лечение, которое позволит не только очистить лицо, но и устранить причины сыпи. Есть мнение, что ретиноиды от прыщей отлично помогают, но так ли это на самом деле? И какие из них лучше всего использовать?

Ретиноиды: что это такое?

В первую очередь нужно сказать, что ретиноиды – это не какие-то мази, таблетки или кремы от угревой сыпи. Это активные компоненты, входящие в состав того или иного препарата местного, наружного или системного действия.

Термин «ретиноиды» произошел от слова «ретинол» (витамин А). Называют так эти препараты от прыщей потому, что в их составе присутствует упомянутый витамин, который просто необходим для подержания здоровья кожи. Он положительно влияет на дифференцировку эпителиальных клеток. Также во время многочисленных тестирований было замечено, что ретинол отлично справляется с различными заболеваниями кожи, но если применять его в чистом виде, возможны серьезные нежелательные эффекты:

• поражения печени;
• шелушение кожи;
• головные боли;
• сонливость;
• рвота и тошнота;
• остепороз и другие.

Благодаря проведенным исследованиям появилась возможность использовать уникальные свойства витамина А, при этом его структурную формулу немного изменили, а после стали добавлять в препараты-ретиноиды. От прыщей, для борьбы с морщинами, неравномерной пигментацией и прочими проблемами с кожей такие средства стали применять еще в прошлом веке. Специалистам удалось добиться желаемого эффекта в лечении, но при этом снизить проявление нежелательных реакций.

Классификация ретиноидов

Все ретиноиды можно разделить на три группы:

1. Препараты первого поколения:

• «Ретинола Ацетат».
• «Третиноин».
• «Изотретиноин».
• «Алитретиноин».

2. Второго поколения:

• «Этретинат».
• «Ацитретин».

3. Третьего поколения:

• «Тазаротен».
• «Бексаротен».

Сегодня в аптеках можно найти множество самых разных препаратов, которые эффективно справляются с прыщами. Все они оказывают определенное терапевтическое действие: одни справляются с микробами, другие снимают зуд, а третьи заживляют, поэтому лучше будет, если именно доктор подберет ретиноиды. Препараты эти стоят недорого, поэтому каждый сможет приобрести себе хороший комплекс, который поможет решить сразу все проблемы.

Нужно помнить, что прыщи появляются не просто так, они вызваны деятельностью бактерий, сбоем в гормональной системе или другими факторами, поэтому, чтобы от них избавиться, нужно найти причину, а уже после подбирать лечение.

Если прыщи вызваны бактериями, тогда нужно подобрать антибактериальные лекарственные средства. Но перед тем как покупать ретиноиды от прыщей, нужно учесть тип кожи, возможность появления аллергии, индивидуальные особенности организма. Среди большого количества антибактериальных средств хорошо помогают азелаиновая кислота и бензоил-пероксид. Они легко комбинируются с прочими медикаментами данной группы, к тому же не теряют своего лечебного эффекта при использовании препаратов с витамином А.

Ретиноиды от угревой сыпи

Препараты «Ретин А», «Дифферин» и ретиноевая мазь при местном применении хорошо сочетаются с новейшими методами лечения прыщей легкой и средней тяжести. Все эти средства способствуют замедлению роста и созревания клеток кожи.

Благодаря этому снижается синтез кожного жира и процент вероятности того, что произойдет закупорка протоков сальных желез и волосяного мешочка слущенными клетками эпидермиса. Но не все ретиноиды дают положительный эффект в лечении. В терапевтических целях используют только некоторые, а во многих странах большая их часть разрешена только по назначению доктора.

Ретиноиды: кремы, мази

Ретиноиды от прыщей представлены в широком ассортименте, и каждый человек может подобрать то средство, что будет идеально подходить именно ему. Среди препаратов местного назначения популярны те, в основе которых лежит действующее вещество адапален. Выпускаются они в форме крема и геля. Например, «Дифферин». Его советуют применять один раз в сутки перед сном. Курс лечения — от 1 до 3 месяцев, но эффект наблюдается уже спустя 4 недели.

Иногда в первые три недели можно заметить, что состояние кожи стало еще хуже, но это все пройдет, просто гель выгоняет наружу и те прыщи, которые были спрятаны глубоко внутри и потому не были заметны невооруженным глазом.

Еще один крем отличного качества — «Третиноин», который выпускает компания Janssen-Cilag. Основной компонент – трансретиновая кислота. «Третиноин» прекрасно справляется с воспалением, это лучший выбор для борьбы со многими проблемами, при которых страдает не только кожный покров, но и подкожная клетчатка.

Препарат российского производства, который входит в группу ретиноидов – это ретиноевая мазь. Состав ее довольно скромный, но главный компонент — изотретиноин — помогает справиться с угревой сыпью. Производители говорят, что ее необходимо наносить до 2 раз на сутки. Курс терапии — не менее 4 недель, а иногда и все 12.

Кроме этого, есть и другие препараты, которые уже давно применяются для лечения угрей и справляются с ними эффективно, и в их составе не всегда есть ретинол. Цена на них невысокая, а эффект хороший. В их числе можно назвать такие средства для наружного применения:

• «Зинерит» – это мазь, в составе которой присутствует цинк и эритромицин. Благодаря тому, что в этом средстве есть небольшая доля антибиотика, оно прекрасно справляется с сыпью, вызванной бактериями.
• Цинковая мазь – это недорогое средство с цинком, которое считается прекрасным антисептиком и рекомендуется для лечения угревой сыпи у подростков.
• Синтомициновая мазь – отлично подсушивает кожу и заживляет, ее могут использовать в терапевтических целях даже беременные и кормящие женщины.
• «Далацин» – это гель с антибиотиком, отличное средство для тех пациентов, у которых угревая сыпь есть не только на лице, но и на спине и груди.
• «Левомеколь» – мазь. Отлично помогает при заживлении уже открытых гнойников, ран.

Как уже говорилось ранее, прыщи могут быть вызваны гормональным сбоем или бактериями. В первом случае врачи рекомендуют принимать гормональные препараты, а в другом — антибиотики. Применение ретиноидов в комплексе с антибактериальными средствам поможет улучшить и ускорить лечение.

Антибиотики при угревой сыпи

Антибиотики прекрасно помогают в том случае, если пациент прошел обследование, и было выявлено, что спровоцировали появление прыщей именно бактерии. Сыпь не пройдет до тех пор, пока не устранится первопричина патологии. В аптеках представлен огромный список антибиотиков, но не все они эффективны при угревой сыпи. Конечно, лучше будет, если лекарство подберет доктор. Антибактериальная терапия — процесс довольно серьезный, и заниматься «самодеятельностью» крайне не рекомендуется. И уж тем более не следует приобретать средство, опираясь на отзывы и советы друзей или знакомых. Представленная ниже информация носит чисто ознакомительный характер, чтобы читатель мог сориентироваться в существующих на данный момент препаратах. Итак, среди самых востребованных и доказавших свою эффективность средств можно назвать такие:

• «Эритромицин» — принимать препарат нужно не менее 10 суток.
• «Левомицетин» — курс лечения подбирается индивидуально.
• «Метронидазол» — это препарат сильного действия, дозировку и продолжительность курса терапии определяет доктор.
• «Тетрациклин» – этот препарат доказал свою эффективность в лечении сложных состояний, очень часто его назначают пациентам, страдающим от дерматита, экземы и фолликулита. Но стоит запомнить, что он пагубно сказывается на работе печени, поэтому длительное применение его недопустимо. Это средство выпускается в нескольких формах, можно принимать внутрь таблетки, а можно смазывать прыщи мазью.
• «Доксициклин» – это отличное средство от прыщей, но стоит помнить, что у него огромное количество противопоказаний и побочных эффектов.

Лечение ретиноидами дает отличный результат. Согласно отзывам тех, кто уже успел избавиться от угревой сыпи, препарат «Роаккутан» считается одним из лучших. Его действие заключается в снижении активности сальных желез и уменьшения выработки сала. Терапия данным средством длительная – не менее 30 дней, если случаи очень сложные, тогда курс может быть продлен до трех месяцев. Побочных эффектов у него немало, но все же он идеально подходит тем людям, у которых жирный тип кожи, а сальные железы вырабатывают слишком большое количество сала.

Гормональные таблетки при лечении прыщей

Гормональные средства советуют применять женщинам, у которых есть проблемы с гормональным фоном. Это могут быть молодые девушки, у которых только налаживается менструальный цикл, дамы среднего возраста и те, у кого уже наступил климакс. Благодаря воздействию гормональных препаратов удается снизить выработку мужского гормона – тестостерона, избыток которого в организме приводит к появлению угрей. Поэтому в идеале в процессе терапии применяют не только ретиноиды. Препараты гормональные также очень важны. Среди них:

• «Ярина».
• «Диане».
• «Джес».
• «Жанин».
• «Мидиана».

Как их принимать, можно прочесть в инструкции к препарату или же спросить совета у лечащего доктора, который и будет следить за терапией и контролировать любые изменения. Также вызвать угревую сыпь могут сбои в работе кишечника. Так, запоры приводят к интоксикации всего организма, в том числе страдает и кожа. справиться с такого рода проблемами помогут соответствующие лекарства.

Препараты для очищения кишечника

Зашлакованность кишечника приводит к тому, что все вредные вещества, которые должны выйти наружу вместе с калом, всасываются обратно, а после по крови расходятся по всем органам и системам. Также они попадают в кожу и приводят к появлению угревой сыпи. Чтобы избавиться от прыщей, нужно сделать все возможное и очистить кишечник. Поэтому мало применять, скажем, тот же ретинола ацетат для лица — нужны еще и таблетки для чистки кишечника:

• «Лактофильтрум» (в таблетках и капсулах).
• «Атоксил».
• Активированный уголь.
• «Полипефан».
• «Фильтрум СТИ».

Очистив кожу и кишечник, можно быть уверенным, что прыщи не появятся снова. Но есть и другие очень хорошие средства, кроме препаратов, в составе которых присутствует ретинол. Цена на них также невысокая, а эффект хороший.

Пивные дрожжи

Это еще одно из недорогих, но в то же время проверенных временем средств от прыщей. Чаще всего врачи рекомендуют использовать дрожжи для лечения сыпи у подростков, так как побочных эффектов у них минимум. Чаще всего в юном возрасте прыщи проявляются ввиду того, что происходят изменения в гормональном фоне. Можно, конечно, воспользоваться наружными средствами, например, приобрести крем с ретиноидами от прыщей (название можно узнать у доктора или спросить в аптеке), но и внутреннее применение также важно.

Пивные дрожжи отлично помогают подросткам, женщинам и мужчинам. Они полностью состоят из натуральных компонентов и не имеют побочного действия. Когда пациент начинает бороться с прыщами, лучше сразу начать с простого и легкого средства, возможно, поможет обычная маска из алоэ, витамин А (ретинол) или же дегтярное мыло.

Применяя ретиноиды и другие виды препаратов при лечении прыщей, нужно помнить о том, что большая часть этих средств вызывает появление нежелательных реакций. О них нужно знать каждому пациенту, чтобы сразу же, как они появятся, прекратить терапию.

Нежелательные проявления от приема ретиноидов

Самое первое, что беспокоит пациентов, которые используют ретиноиды – это раздражение и сухость кожи, нередко появляется шелушение, жжение и зуд. «Ретин А» почти не вызывает таких реакций, а вот средства на основе адапалена – очень часто. Во время терапии ретиноидами дополнительно нужно подобрать средства для ухода за кожей, которые будут отлично увлажнять и при этом почти не содержать жира.

В начале терапии нужно наносить средство всего на полчаса на кожу, чтобы она привыкла. В том случае, если реакция на препарат слишком сильная, его ни в коем случае не стоит применять, иначе последствия могут быть куда серьезнее сыпи.

Также хочется сказать и о том, что ретиноиды от прыщей – таблетки, мази или гели – могут повышать чувствительность к ультрафиолету, поэтому стоит во время терапии пользоваться специальной защитой от ультрафиолетового излучения, поменьше находиться под открытым солнцем.

Во время лечения нужно отказаться от использования очищающих лосьонов, скрабов и других средств, которые могут повредить воспаленную кожу. Настойки на спирту также могут плохо сказаться на состоянии кожных покровов. Большая часть средств с ретиноидами в аптеке продается без рецепта, но не помешает проконсультироваться с доктором, ведь не всем они могут помочь.

Чаще всего прыщи могут появляться из-за недостаточной гигиены. Многие подростки грязными руками протирают кожу или выдавливают чуть проступивший прыщ, после чего заносят бактерии, а они делают уже свое дело. Также очень часто прыщи появляются у тех, у кого в роду были родственники с такими проблемами. Но врачи говорят, что любую проблему можно решить, если пройти обследование, найти причину, которая и спровоцировала появление угревой сыпи, а уже после бороться с недугом.

Можно послушать знакомых и купить в аптеке рекомендованное ими средство, но не забывайте о том, что у каждого человека свои особенности организма, а это значит, что кому-то помогает одно, а кому-то совсем другое. Даже доктор не всегда сможет правильно подобрать комплексное лечение, ведь антибиотиков, ретиноидов и тому подобных средств большое количество, и не всегда удается сразу подобрать лучшую терапию.

Измените свой образ жизни, обратите внимание на рацион. Порой этого бывает достаточно, чтобы изменить состояние кожных покровов в лучшую сторону. Соблюдение личной гигиены, особенно в подростковом возрасте, также очень важно. Порой именно игнорирование элементарных правил становится причиной появления прыщей и различных высыпаний.

виды, название кремов и таблеток, содержащих витамин А

Акне (acne vulgaris) – это хроническое кожное заболевание. Пик проявлений приходится на подростковый возраст, когда распространенность болезни составляет 35-90%, а комедонов – почти 100%. В патофизиологии акне есть 4 основных компонента:

• аномальная пролиферация и дифференцировка фолликулярных кератиноцитов;
• гиперплазия сальных желез с повышенной продукцией кожного сала;
• колонизация фолликулов Propionibacterium acnes;
• воспалительный ответ, индуцированный неспецифическим и специфическим иммунным ответом.

Ретиноиды – основная характеристика

Терапевтически эффективные синтетические ретиноиды действуют аналогично физиологическим производным витамина А. Для терапевтического использования ретиноидов в клинической практике важно знать механизм воздействия препаратов в тканях тела и понимать этот механизм, поскольку витамин А важен для нормального развития тканей, включая кожный покров.

Витамин А (ретинол) означает все вещества животного происхождения, которые обладают биологической активностью комплекса витамина А. Среди наиболее важных форм витамина А – ретинол, ретинал, ретиноевая кислота. Ретинол – это жирорастворимый витамин, содержащийся в животных продуктах – молоке, сливочном масле, яйцах. В овощах и растительных продуктах витамин А присутствует в форме провитаминов (альфа и бета-каротин). Ретинол транспортируется в периферической крови.

Ретиноиды, присутствующие в клетках, связываются с низкомолекулярными белками, полученными из клеточных ретинолсвязывающих белков или ретиноевой кислоты. Протеиновые рецепторы играют роль в терапевтическом эффекте ретиноидов. Ретинол и ретиноевая кислота далее транспортируются клеткой, после чего связываются с белками ядра, которые участвуют в экспрессии некоторых генов на ядерном уровне, предположительно в виде стероидных гормонов. Обе формы витамина А – ретинол и ретиноевая кислота – регулируют многие биологические функции.

Свойства ретиноидов

Местные (наружные) ретиноиды действуют через рецепторы RAR (рецепторы ретиноевой кислоты – retinoic acid receptors) и RXR (рецепторы X рецепторов – retinoid X receptors). RAR и RXR-рецепторы имеют подтипы α, β, γ. В человеческой коже является самым частым RARγ и RXRα. RARγ – это важный регулятор эффективности ретиноидов, но он также ассоциируется с побочными проявлениями при использовании (раздражение кожи, сильный зуд, покраснение). RAR-рецепторы представляют собой пространство для образования новых синтетических ретиноидов, обладающих другими или улучшенными свойствами и переносимостью. Цитоплазматический связывающий белок CRABP I и CRABP II (связывающий белок клеточной ретиноевой кислоты – cellular retinoic acid binding protein) модулируют внутриклеточную концентрацию ретиноевой кислоты и влияют на ее перенос в ядро.

Влияние ретиноидов на клетку

Как действуют ретиноиды в косметологии

Ретинальдегид, ретинол и его сложные эфиры – естественные предшественники ретиноевой кислоты. Их контролируемое превращение в ретиноевую кислоту эпидермальными кератиноцитами и свойства, не зависящие от активности рецепторов, используют в косметике. Ретинальдегид, хорошо переносящийся, является наиболее эффективным косметическим ретиноидом. Ретинальдегид, благодаря альдегидной группе, также действует против P. acnes и Staphylococcus sp., благодаря чему применяется в лечении акне.

Препараты ретиноидов от акне

В настоящее время существует 3 поколения синтетических ретиноидов, из которых 1 и 3 поколения используются в местной терапии угревых высыпаний (производятся в форме кремов, гелей, мазей). Они отличаются в зависимости от эффекта, устойчивости, раздражающего потенциала. Местные ретиноиды 3 поколения имеют различную химическую структуру, не содержат ретиноевой кислоты, но при связывании с ретиноидными рецепторами сохраняют активность ретиноидов. 2 поколение – системные лекарства – препараты для приема внутрь (производятся в таблетках, капсулах).

I поколение

Ретиноиды 1 поколения включают третиноин (all-trans-retinoic acid) и изотретиноин (13-cis-retinoic acid). Третиноин был первым местным ретиноидом и использовался для лечения акне с 2019 года. Третиноин связывается с RAR и метаболитом третиноина, 9-цис-ретиноевой кислотой, с рецепторами RXR. Кроме того, третиноин активируется и связывается с CRABP II. Высокий потенциал раздражения третиноина объясняется неизбирательным действием и связыванием с CRABP II. Другой недостаток третиноина – его высокая нестабильность при воздействии света и кислорода, также он относительно быстро разрушается в составе косметики. Изотретиноин не связывается непосредственно с ретиноидными рецепторами, его механизм остае

Ретиноиды от прыщей: системные препараты, крема, мази

Акне (acne vulgaris) – это хроническое кожное заболевание. Пик проявлений приходится на подростковый возраст, когда распространенность болезни составляет 35-90%, а комедонов – почти 100%. В патофизиологии акне есть 4 основных компонента:

• аномальная пролиферация и дифференцировка фолликулярных кератиноцитов,
• гиперплазия сальных желез с повышенной продукцией кожного сала,
• колонизация фолликулов Propionibacterium acnes,
• воспалительный ответ, индуцированный неспецифическим и специфическим иммунным ответом.

Ретиноиды – основная характеристика

Терапевтически эффективные синтетические ретиноиды действуют аналогично физиологическим производным витамина А. Для терапевтического использования ретиноидов в клинической практике важно знать механизм воздействия препаратов в тканях тела и понимать этот механизм, поскольку витамин А важен для нормального развития тканей, включая кожный покров.

Витамин А (ретинол) означает все вещества животного происхождения, которые обладают биологической активностью комплекса витамина А. Среди наиболее важных форм витамина А – ретинол, ретинал, ретиноевая кислота. Ретинол – это жирорастворимый витамин, содержащийся в животных продуктах – молоке, сливочном масле, яйцах. В овощах и растительных продуктах витамин А присутствует в форме провитаминов (альфа и бета-каротин). Ретинол транспортируется в периферической крови.

Ретиноиды, присутствующие в клетках, связываются с низкомолекулярными белками, полученными из клеточных ретинолсвязывающих белков или ретиноевой кислоты. Протеиновые рецепторы играют роль в терапевтическом эффекте ретиноидов. Ретинол и ретиноевая кислота далее транспортируются клеткой, после чего связываются с белками ядра, которые участвуют в экспрессии некоторых генов на ядерном уровне, предположительно в виде стероидных гормонов. Обе формы витамина А – ретинол и ретиноевая кислота – регулируют многие биологические функции.

Свойства ретиноидов

Местные (наружные) ретиноиды действуют через рецепторы RAR (рецепторы ретиноевой кислоты – retinoic acid receptors) и RXR (рецепторы X рецепторов – retinoid X receptors). RAR и RXR-рецепторы имеют подтипы α, β, γ. В человеческой коже является самым частым RARγ и RXRα. RARγ – это важный регулятор эффективности ретиноидов, но он также ассоциируется с побочными проявлениями при использовании (раздражение кожи, сильный зуд, покраснение). RAR-рецепторы представляют собой пространство для образования новых синтетических ретиноидов, обладающих другими или улучшенными свойствами и переносимостью. Цитоплазматический связывающий белок CRABP I и CRABP II (связывающий белок клеточной ретиноевой кислоты – cellular retinoic acid binding protein) модулируют внутриклеточную концентрацию ретиноевой кислоты и влияют на ее перенос в ядро.

Как действуют ретиноиды в косметологии

Ретинальдегид, ретинол и его сложные эфиры – естественные предшественники ретиноевой кислоты. Их контролируемое превращение в ретиноевую кислоту эпидермальными кератиноцитами и свойства, не зависящие от активности рецепторов, используют в косметике. Ретинальдегид, хорошо переносящийся, является наиболее эффективным косметическим ретиноидом. Ретинальдегид, благодаря альдегидной группе, также действует против P. acnes и Staphylococcus sp., благодаря чему применяется в лечении акне.

Препараты ретиноидов от акне

В настоящее время существует 3 поколения синтетических ретиноидов, из которых 1 и 3 поколения используются в местной терапии угревых высыпаний (производятся в форме кремов, гелей, мазей). Они отличаются в зависимости от эффекта, устойчивости, раздражающего потенциала. Местные ретиноиды 3 поколения имеют различную химическую структуру, не содержат ретиноевой кислоты, но при связывании с ретиноидными рецепторами сохраняют активность ретиноидов. 2 поколение – системные лекарства – препараты для приема внутрь (производятся в таблетках, капсулах).

I поколение

Ретиноиды 1 поколения включают третиноин (all-trans-retinoic acid) и изотретиноин (13-cis-retinoic acid). Третиноин был первым местным ретиноидом и использовался для лечения акне с 1971 года. Третиноин связывается с RAR и метаболитом третиноина, 9-цис-ретиноевой кислотой, с рецепторами RXR. Кроме того, третиноин активируется и связывается с CRABP II. Высокий потенциал раздражения третиноина объясняется неизбирательным действием и связыванием с CRABP II. Другой недостаток третиноина – его высокая нестабильность при воздействии света и кислорода, также он относительно быстро разрушается в составе косметики. Изотретиноин не связывается непосредственно с ретиноидными рецепторами, его механизм остается неясным.

II поколение

Это поколение включает этретинатный эфир. Поскольку вещество в больших дозах токсично, оно было заменено активным кислотным метаболитом ацитретином.

III поколение

Адапален (производный нафтойной кислоты) – это ретиноид 3 поколения, с селективностью к рецепторам RARβ и RARγ, он не связывается с CRABP. Эти ретиноиды от прыщей начали использоваться в 1996 году. Они характеризуются улучшенными свойствами: большей переносимостью и стабильностью. Адапален обладает меньшим потенциалом раздражения, более устойчив к воздействию солнца и окислению бензоилпероксидом. Липофильная структура обеспечивает большее проникновение в сальные фолликулы.

Средство при невоспалительных поражениях в отношении эффективности сопоставимо с Третиноином. Изотретиноин сопоставим с Адапаленом, превосходит Третиноин. При воспалительных поражениях эффективность Адапалена, Третиноина и Изотретиноина сопоставима.

Лучший профиль толерантности имеет Адапален, за которым следует Изотретиноин и Третиноин. Такаротин, также местный ретиноид 3 поколения, используемый за рубежом для лечения акне и псориаза, в нашей стране не зарегистрирован.

Преимущества ретиноидов в лечении акне

Пероральный Изотретиноин – наиболее эффективный препарат в лечении тяжелых и резистентных форм прыщей на лице и теле. Изотретиноин относится к группе синтетических ретиноидов I поколения. Уникальный эффект препарат – способность связываться с белком через ретиноевую кислоту. Эта связь обеспечивает устойчивость к быстрому распаду. Средства на основе Изотретиноина действуют на все 4 основных этиопатогенетических факторов акне:

• уменьшают секрецию кожного сала,
• нормализуют пролиферацию волосяных фолликулов,
• уменьшают колонизацию Propionibacterium acnes,
• подавляют воспалительные проявления.

Системное применение Изотретиноина было одобрено FDA (Food and Drug Administration) для лечения акне в 1982 г. В 2012 г. была проведена переоценка показаний для лечения в целях предотвращения постоянных последствия заболевания с симптомами изъязвления. Таким образом, в соответствии с руководством 2012 г. пероральное лечение Изотретиноином было рекомендовано в качестве метода 1-го выбора для следующих форм акне:

• тяжелые формы,
• умеренные формы,
• средне-тяжелые формы.

Системные препараты назначает врач с учетом особенностей заболевания. Они принимаются только по назначению, строго по рекомендации специалиста, несмотря на то, что лекарства можно приобрести без рецепта. Ни в коем случае нельзя превышать рекомендуемое количество препарата!

Изотретиноин противопоказан к назначению во время вынашивания ребенка, при грудном вскармливании! Ввиду негативного влияния на плод лучше отказаться от терапии любыми ретиноидами при беременности и лактации. Также они не рекомендуются детям до 12 лет. Данные о безопасности использования людей из этих групп отсутствуют или недостаточны. Необходимо следовать описанию характеристик отдельных препаратов.

Локальные ретиноиды, ввиду их антикомендонных и противовоспалительных свойств, действительно способствуют очищению кожи от воспалений. Средства используются для лечения и умеренной степени акне. Они применяются либо в виде монотерапии, либо в составе комбинированной терапии. В комбинированном лечении вместе с ретиноидами следует использовать несколько средств одновременно: ретиноиды + препараты с антимикробной активностью. По мнению европейских научных рекомендаций, для лечения прыщей показаны локальные ретиноиды в качестве монотерапии. Они используются как лечение первого выбора, являющееся более предпочтительным, чем применение системных препаратов.

Локальное лечение необходимо проводить длительно! Важно знать, что в первые недели возможно ухудшение состояния, которое со временем нормализуется и улучшится.

Благодаря лечебным свойствам локальных ретиноидов, не вызывающих резистентность бактерий, они также пригодны для поддерживающей терапии.

Особенности использования ретиноидов при акне

В начале лечения часто возникают местные побочные реакции, вызванные раздражением кожи. Они включают в себя эритему, сухость, зуд, жжение. Их частота и степень тяжести зависят от типа и концентрации препарата, способа введения, типа кожи, использования увлажняющих средств, влияния внешних факторов окружающей среды. Рекомендуется уменьшить воздействие солнца, использовать солнцезащитные кремы, избегать холода, ветра, влажной среды.

Заключение

Ретиноиды играют первостепенную роль в лечении акне. Их воздействие на микрокетоны – важный фактор предотвращения появления видимых проявлений заболевания. Благодаря способностям кератинизации и противовоспалительным свойствам средства действуют как на комедоны, так и на воспалительные формы болезни.

Эффективность системных ретиноидов при акне | Олисова О.Ю.

Статья посвящена эффективности применения системных ретиноидов при акне

     Акне (вульгарные угри) является одним из наиболее распространенных заболеваний кожи, которым на различных этапах жизни страдают до 90–95% населения земного шара [1]. При этом частота заболевания в возрасте 12–25 лет достигает 85%.
При установлении этиологии и патогенеза акне определенную роль играют генетические и конституциональные особенности организма. Показано, что частота возникновения угрей у ребенка превышает 50%, если они присутствуют у обоих родителей [2, 3]. В результате последних исследований было установлено, что развитие акне происходит на фоне нескольких взаимосвязанных патогенетических механизмов. Наиболее значимыми из них являются: нарушение процессов кератинизации, патологический фолликулярный гиперкератоз, избыток продукции сального секрета, сопровождающегося дисбалансом липидов и размножением микроорганизмов [4–6]. 
     В большинстве случаев акне рассматривается как конституционально детерминированное заболевание с повышенной чувствительностью себоцитов к андрогенным стимулам [7, 8]. Доказано, что интенсивность секреции кожного сала, величина и количество сальных желез, готовность к воспалительному процессу генетически обусловлены, однако генетические факторы могут играть важную роль в развитии заболевания сальных желез только в том случае, когда на генетическую предрасположенность наслаивается воздействие других факторов окружающей среды. 
     Появление высыпаний при тяжелом течении акне может привести впоследствии к выраженным косметическим дефектам, наличие которых отрицательно влияет на психоэмоциональное состояние больных, снижает самооценку, вызывает депрессивные расстройства, приводит к социальной дезадаптации. Даже при легкой и средней степени тяжести вульгарных угрей у ряда пациентов отмечается психологичес-кий дискомфорт, наблюдаются повышенная ситуативная и личностная тревожность, различные виды нозогенных депрессий, чаще всего регистрирующиеся у женщин. 90% больных, страдающих акне, испытывают эстетический дискомфорт, 62% – имеют трудности в общении с другими людьми, 45% – отмечают сложности в работе или учебе [9].
     Несмотря на известный во многом механизм развития вульгарных угрей, лечение по-прежнему представляет определенные сложности. Тактика лечения больных вульгарными угрями определяется клинической формой и тяжестью заболевания, возрастом и полом больного, сопутствующими заболеваниями, предшествующим лечением и его эффективностью, особенностями развития и течения рецидивов, их длительностью. При легком течении вульгарных угрей, как правило, назначается только наружная терапия и правильный уход за кожей, а при среднем и тяжелом течении – системная терапия, которая включает три основные группы препаратов (антибиотики, синтетические ретиноиды, гормональные препараты). Пероральные антибиотики назначают для подавления микробной колонизации. Антибиотики группы тетрациклинов, включающие доксициклин, тетрациклин, миноциклин, являются основными в схемах лечения акне, однако тетрациклин в настоящее время практически не применяется. В последнее время проблема развития резистентности к антибиотикам в результате длительного приема приобрела чрезвычайно актуальный характер. Чаще всего наблюдается устойчивость к эритромицину и клиндамицину. В прошлые годы развитие резистентных штаммов Propionibacterium acnes встречалось очень редко, тем не менее в настоящее время результаты многих исследований показывают, что более чем у 60% пациентов, получавших антибиотики курсом более 1 мес., развивается резистентность к эритромицину, причем вероятность развития резистентности к пероральному приему антибиотика так же велика, как и к наружному, в связи с чем не рекомендовано назначать антибиотики в виде монотерапии. 
     Согласно Европейским рекомендациям в лечении вульгарных угрей средней и тяжелой степени целесообразно сочетать пероральный прием антибиотиков с наружными средствами, содержащими ретиноиды или бензоила пероксид, у женщин возможно их сочетание с гормональной терапией. 
     Женщинам с гормональными нарушениями, рецидивирующими, устойчивыми к наружной терапии вульгарными угрями рекомендуется лечение половыми гормонами. Прием пероральных гормонов уменьшает секрецию кожного сала, ингибирует эффекты андрогенов в сальных железах. В целях лечения угревой болезни в основном используются три группы гормонов: эстрогены, которые подавляют овариальные андрогены; глюкокортикоиды, которые ингибируют надпочечниковые андрогены, и пероральные антиандрогены, которые действуют прежде всего на периферическом уровне. Эстрогены в небольших дозировках (35–50 мкг), применяемые в качестве пероральных противозачаточных средств, способны значительно снижать секрецию кожного сала. Лечение антиандрогенами проводится после консультации гинеколога-эндокринолога, при этом могут потребоваться оценка гормонального профиля крови (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, пролактин и дегидроэпиандростерон-сульфат), УЗИ органов малого таза и надпочечников, рентгенография или томография черепа. 
     Наиболее эффективными в терапии акне по-прежнему остаются системные ретиноиды, в частности изотретиноин. Препарат показан пациентам с узловато-кистозными угрями и с часто рецидивирующими воспалительными высыпаниями, у которых лечение антибиотиками было неэффективным, а также у больных с тенденцией к образованию рубцов; и спектр показаний для назначения изотретиноина расширяется. Изотретиноин, являясь комедонолитиком, действует на патологическую фолликулярную кератинизацию и уменьшает функцию сальных желез, обладает прямым антихемотаксическим и противовоспалительным эффектом. Несмотря на то, что изотретиноин не обладает прямым антибактериальным эффектом, он способен влиять на процесс хемотаксиса и фагоцитоза и таким образом уменьшать численность пропионбактерий [10].
     Уже через 2 нед. после начала лечения изотретиноином отмечается уменьшение продукции кожного сала. Как следствие, рост микроорганизмов и провоспалительных медиаторов резко снижается, поэтому сегодня изотретиноин является единственным препаратом, который воздействует на большинство звеньев патогенеза акне. Это происходит благодаря молекулярным механизмам действия изотретиноина, который, взаимодействуя с ядерными рецепторами, уменьшает дифференцировку клеток сальных желез, что способствует выраженному уменьшению размеров и активности себоцитов. Известно, что изотретиноин в дозе 0,5–1,0 мг/кг в день значительно сокращает выделение кожного сала (на 80%) уже в течение 6 нед. после начала лечения. 
     Препарат назначается на длительный срок – от 4 мес. до 1 года, в дозах от 0,1 мг/кг до 1 мг/кг массы тела в зависимости от тяжести заболевания. Обязательным условием является прием препарата во время еды. К сожалению, из-за страха развития побочных эффектов на фоне приема изотретиноина врачи не всегда своевременно назначают препарат. Обычно препарат вызывает опасения у врачей, у которых отсутствует опыт его применения. Бытует мнение, что после окончания лечения нельзя беременеть в течение 2-х лет, при этом изотретиноину ошибочно приписывается свойство других ретиноидов (этретината и ацитретина), имеющих в отличие от изотретиноина продолжительный период полувыведения. Вместе с тем период полувыведения изотретиноина составляет всего 19 ч, однако необходимо предохранение от беременности на весь период терапии и 1 мес. после ее окончания. Побочные явления действительно могут сопровождать курс лечения, но в большинстве случаев речь идет о хейлите и сухости кожных покровов. Другие побочные эффекты, такие как транзиторное изменение трансаминаз, головная боль, миалгии, ухудшение ночного зрения, описанные в инструкции по применению препарата, встречаются значительно реже и, как правило, не требуют прекращения лечения. С целью минимизации рисков развития побочных эффектов со стороны печени и поджелудочной железы при лечении изотретиноином производителями рекомендован постоянный мониторинг биохимических показателей крови (печеночные ферменты, холестерин и уровень триглицеридов): через 3–4 нед. после начала лечения, а затем 1 раз в 1–2 мес., при показаниях – чаще. Важно помнить, что рекомендована монотерапия изотретиноином. Одновременное применение с тетрациклинами должно быть исключено во избежание увеличения внутричерепного давления.
     Для лечения тяжелых форм акне на протяжении последних лет с успехом применяется препарат Акнекутан (производится по запатентованной в Бельгии технологии Lidose), действующим веществом которого является изотретиноин. 
     Как известно, изотретиноин относится к плохо растворимым соединениям и усваивается в пищеварительном тракте не полностью. Технология Lidose заключается в добавлении 2-х дополнительных компонентов в состав каждой капсулы препарата                       Акнекутан (Гелюцир и Спан), благодаря которым увеличивается растворенная фракция изотретиноина в каждой капсуле, и препарат более полно усваивается в пищеварительном тракте по сравнению с обычной формой изотретиноина. Биодоступность увеличивается на 20% по сравнению с обычной формой изотретиноина, что и позволяет уменьшить количество изотретиноина в каждой капсуле на 20% с сохранением терапевтической эффективности препарата. 
     Акнекутан выпускается в капсулах по 8 и 16 мг, которые биоэквивалентны капсулам по 10 и 20 мг с обычным изотретиноином. При этом из 16 мг Акнекутана в кровь поступает 12 мг изотретиноина, так же, как и из 20 мг обычной формы препарата, а количество неактивного изотретиноина сокращается в 2 раза (4 мг в Акнекутане и 8 мг в препаратах обычной формы изотретиноина). Это, в свою очередь, уменьшает вероятность развития побочных эффектов и улучшает переносимость препарата.
     Еще одним важным моментом является то, что биодоступность Акнекутана зависит от приема пищи гораздо меньше по сравнению с обычной формой изотретиноина. При приеме без пищи Акнекутан усваивается на 70%, в то время как обычная форма изотретиноина только на 38%. Таким образом, применение Акнекутана позволяет на 20% снизить количество поступающего в организм изотретиноина без ущерба для терапевтической эффективности препарата. Кроме того, случайные приемы препарата без пищи не приведут к снижению курсовой дозы изотретиноина. Рекомендуемая суточная доза Акнекутана составляет 0,4–0,8 мг/кг, а курсовая доза – 100–120 мг/кг массы тела.
     В связи с вышеизложенным хотим поделиться опытом применения Акнекутана у больных акне. Под нашим наблюдением в клинике кожных и венерических болезней им. А.В. Рахманова находились 46 больных: 25 (54,3%) мужчин и 21 (45,7%) женщина в возрасте от 15 до 38 лет с давностью заболевания от 2 до 23 лет. У 30 (65,3%) больных отмечалась средняя степень тяжести и у 16 (34,7%) – тяжелая. Степень тяжести заболевания определяли с помощью дерматологического индекса акне (ДИА) (Н.Г. Кочергин, Д.В. Игнатьев, 2004) путем подсчета количества образований на коже – папул, пустул и узлов [11]. У больных со средней степенью тяжести значение ДИА соответствовало 7,59±1,12 балла, а с тяжелой степенью – 11,32±1,43 балла. 
      Анамнестически установили, что пациенты в прошлом лечились различными методами с многократными курсами, включающими системные антибиотики, метронидазол, антиандрогены, наружные средства, чистки, пилинги и др., однако лечение давало лишь временный клинический эффект. 
     Лечение Акнекутаном проводили после обследования (клинический и биохимический анализ крови), из расчета 0,4–0,8 мг/кг в сутки во время еды. Для нивелирования явлений ксероза и хейлита все пациенты применяли увлажняющий крем для сухой и чувствительной кожи 2–3 раза в день и увлажняющие губные помады. При достижении выраженного улучшения клинической картины суточная доза Акнекутана постепенно снижалась, и при наборе кумулятивной дозы от 100 до 120 мг/кг (114,5±4,4 мг/кг) лечение прекращали.
     В результате проведенной терапии отмечалась 100% редукция ДИА у больных акне средней степени тяжести, т. е. была достигнута клиническая ремиссия. При тяжелой степени редукция ДИА составила 94%, что соответствовало почти полной клинической ремиссии (рис. 1, 2 ).

     В процессе терапии пациенты отмечали сухость губ (46 больных – 100%) и лица (34 больных – 74%) в той или иной степени выраженности, особенно в первые месяцы терапии. Если сухость лица у большинства больных купировалась применением увлажняющего крема для сухой и чувствительной кожи, то хейлит, несмотря на использование увлажняющих губных помад, сопутствовал всему курсу терапии Акнекутаном, однако ни один пациент не изъявил желания прекратить лечение, видя впечатляющий клинический эффект от Акнекутана. Одна пациентка на 5-м месяце приема Акнекутана предъявила жалобы на артралгии, которые полностью разрешились в течение 3 нед. после лечения нестероидными противовоспалительными препаратами. При ежемесячном контроле биохимических показателей крови у 22 (48%) больных отмечались незначительные изменения (менее 20%) показателей триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности и коэффициента атерогенности, которые полностью приходили в норму после окончания лечения. Перечисленные побочные явления не требовали отмены препарата. При опросе все пациенты сообщили, что лечение переносили хорошо. 
     Таким образом, наш многолетний опыт показал, что Акнекутан является высокоэффективным препаратом для лечения средней и тяжелой степени акне, его эффективность соответствует оригинальному препарату изотретиноина, но при этом Акнекутан имеет преимущество по переносимости лечения перед препаратами обычных форм изотретиноина [12], а также более удобен для пациентов с точки зрения меньшей зависимости приема препарата от пищи. 
     Как правило, системная терапия изотретиноином приводит к выздоровлению или значительному улучшению состояния кожи пациентов с акне, а также обеспечивает длительную ремиссию заболевания. Однако в ряде случаев (10–25%) может потребоваться повторный курс терапии, проведение которого возможно не ранее чем через 8 нед. после окончания предыдущего курса лечения. Рецидив может быть связан с отсутствием коррекции сопутствующих заболеваний, играющих важную роль в патогенезе акне. Поэтому перед началом лечения важно исключить такие состояния, как поликистоз яичников, заболевания щитовидной железы, нарушения толерантности к углеводам, врожденную гиперплазию коры надпочечников. Кроме того, преждевременное прекращение лечения Акнекутаном без достижения кумулятивной дозы 100–120 мг/кг также может способствовать развитию рецидивов.